iNature：年4月18日，俄勒冈健康与科学大学的研究人员与哥伦比亚大学的研究人员合作，在Nature上在线发表了题为“MechanismofNMDAreceptorchannelblockbyMK-andmemantine”的研究论文。研究人员发现从GluN1-GluN2BNMDA受体中去除氨基末端结构域，产生功能性受体和具有良好衍射特性的晶体，使我们能够绘制NMDA受体阻断剂MK-的结合位点。通过这种晶体结构与长时间尺度的分子动力学一起模拟，显示了MK-和美金刚（一种被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物）如何在离子通道的前庭内结合，促进离子通道门的关闭，并在M3螺旋束交叉和M2孔环之间停留，物理阻断离子渗透。
NMDA受体包括两个GluN1亚基和两个GluN2亚基的异源四聚复合物，并具有一个结构域结构，其中氨基末端结构域（ATD）和配体或激动剂结合域（LBD）驻留在突触空间和跨膜结构域（TMD）中。激活离子通道需要谷氨酸和甘氨酸的结合，以及电压依赖性镁块的性释放。
GluN1-GluN2BΔATDNMDA受体的结构
这些会导致膜去极化和钙内流，这两者对于突触传递和可塑性以及学习和记忆的细胞机制都是至关重要的。神经退行性疾病，慢性疼痛，中风和精神分裂症都归因于NMDA受体功能障碍。NMDA受体的过度激活具有兴奋性毒性，并有助于中风或创伤性损伤后的神经元损伤。此外，慢性NMDA受体活动过度引起与亨廷顿舞蹈症，帕金森氏症和阿尔茨海默病相关的神经元丢失。
由X射线晶体学定义的MK-结合位点
ATD对亚单位特异性受体装配，通道开放的可能性，持续时间和失活速率以及抑制GluN1-GluN2BNMDA受体的变构调节剂，如ifenprodil和Ro25-的结合是重要的，治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏病。pH依赖性GluN2B选择性抑制剂在创伤性脑损伤中具有神经保护作用，提出了治疗脑损伤且副作用最小的策略。此外，靶向TMD的小分子，包括MK-（地索昔芬）和美金刚，对兴奋性毒性相关疾病的治疗有望成为可能。
空间冲突阻止MK-在AMPA受体上的结合
MK-是中风，创伤和帕金森病动物模型中的神经保护剂，但它可诱导精神行为和神经元变性。MK-的副作用可能是其对受体的高亲和力和长时间停留时间的结果，妨碍了其临床应用。相比之下，与离子通道结合更弱的美金刚在临床使用中耐受性良好。美金刚用于治疗阿尔茨海默病和早发性癫痫性脑病。在这里，研究人员将晶体学与长时间尺度的分子动力学模拟相结合，以显示Glu-GluN2BNMDA受体如何被MK-和美金刚阻断。
MK-与美金刚胺结合的机制
NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体转导谷氨酸和甘氨酸的结合，将其与钙渗透性离子通道1的开口偶联。由于缺乏NMDA受体的高分辨率结构研究，离子通道阻滞剂阻断离子渗透的机制尚不清楚。在这里，研究人员发现从GluN1-GluN2BNMDA受体中去除氨基末端结构域，产生功能性受体和具有良好衍射特性的晶体，使我们能够绘制NMDA受体阻断剂MK-的结合位点。这种晶体结构与长时间尺度的分子动力学一起模拟，显示了MK-和美金刚（一种被批准用于治疗阿尔茨海默病的药物）如何在离子通道的前庭内结合，促进离子通道门的关闭，并在M3螺旋束交叉和M2孔环之间停留，物理阻断离子渗透。
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